A complexidade do vírus da Dengue foi um dos desafios no desenvolvimento do imunizante, que mostrou eficácia de quase 80%

O vírus da dengue é dividido em quatro sorotipos (DENV-1, DENV-2, DENV-3 e DENV-4) e cada um apresenta diferentes variações genéticas, totalizando 17 genótipos. Mas mesmo diante de tantas variantes, a vacina em desenvolvimento pelo Instituto Butantan deverá proteger contra os quatro sorotipos e suas respectivas linhagens. Diferente do que ocorre com o SARS-CoV-2, em que algumas cepas podem “escapar” à resposta imune, o vírus da dengue tem um genoma muito mais extenso e complexo, originando mutações que não causam tanto impacto em termos de gravidade ou transmissibilidade. O imunizante do Butantan é composto pelos quatro sorotipos, vivos, atenuados e mostrou eficácia geral de 79,6% nos resultados primários do estudo de fase 3.

Segundo o gestor médico de desenvolvimento clínico do Butantan, José Moreira, uma das pesquisas complementares previstas para o ensaio clínico é o sequenciamento das amostras positivas coletadas para identificar os genótipos circulantes. Mas, independente das variantes, a eficácia da vacina não deve ser impactada. “Os genótipos do vírus da dengue são distintos, mas não a ponto de causar uma resposta imune diferente, porque eles estão alinhados a um mesmo sorotipo. A diferença na sequência de nucleotídeos é pequena”, explica.

No Brasil, predominam os sorotipos DENV-1 e DENV-2, sendo que o vírus mais presente é o genótipo 3 do sorotipo 2 (também conhecido como genótipo asiático-americano). Em 2022, ano em que o país viveu um surto da doença e registrou 1,4 milhão de casos e 1.016 óbitos, o genótipo cosmopolita do sorotipo 2 foi identificado pela primeira vez no território nacional, mas em apenas uma amostra. Esse genótipo circula globalmente desde os anos 1960 e é o mais disseminado de DENV-2 no mundo.

No entanto, não é possível afirmar que a introdução dessa cepa tenha relação causal com o atual surto. De acordo com José, existem diversos fatores envolvidos na capacidade de transmissão do vírus da dengue e na sua viremia (gravidade). Mudanças climáticas, urbanização não planejada, grande deslocamento de pessoas e a adaptação do vetor Aedes aegypti são elementos que explicam a ocorrência de surtos de dengue. “O mosquito está se adaptando a regiões onde naturalmente isso não ocorria, devido às altas temperaturas. Nos últimos anos, observamos uma dispersão do vetor para o Sul do país, por exemplo. O mesmo ocorreu com a febre amarela, outra arbovirose que se concentrava no Norte e Nordeste, e hoje já está em todo o país.”

Até o momento, não há evidências de que um sorotipo ou genótipo específico esteja associado à forma grave da dengue. O que acontece é que cada surto, geralmente, está relacionado a sorotipos diferentes, e isso pode influenciar na gravidade dos casos futuros. “Vamos supor que a gente tenha um próximo surto de DENV-3 ou DENV-4 no Brasil, após DENV-1 e DENV-2 terem predominado. Isso poderia ocasionar manifestações clínicas mais graves, já que a chance de desenvolver uma doença grave é maior na reinfecção – daí a importância de uma vacina que proteja contra todos os sorotipos”, aponta. Quando um indivíduo é infectado por um dos tipos, ele adquire imunidade contra aquele vírus, mas ainda fica suscetível à reinfecção pelos demais.

Proteção global da vacina contra dengue

No ensaio clínico de fase 3, os resultados referentes a dois anos de acompanhamento de 16 mil voluntários identificaram uma eficácia de 89,5% para o DENV-1 e 69,6% para o DENV-2. Ainda não foi possível avaliar a eficácia contra os sorotipos 3 e 4, já que estes não circularam no Brasil nesse período, mas o estudo segue em andamento e deverá incluir dados para estes vírus até a sua conclusão. Como a fase 2 já mostrou que 80% dos voluntários produziram anticorpos contra os quatro sorotipos, em artigo publicado na The Lancet Infectious Diseases, as perspectivas são positivas.

O principal desafio esperado pelos pesquisadores, e que foi superado, era conseguir demonstrar eficácia contra o DENV-2, devido à formulação utilizada, fruto da parceria com o Instituto Nacional de Saúde Americano (NIH). O imunizante é composto pelos genomas completos dos sorotipos 1, 3 e 4 atenuados e um genoma quimérico do sorotipo 2 (em que as proteínas não estruturais do sorotipo 2 são substituídas pelas do sorotipo 4). “Como a formulação contém uma cepa quimérica [composta por mais de um vírus], em teoria, produzir anticorpos neutralizantes para o sorotipo 2 seria um desafio maior em relação aos outros sorotipos, que contêm as cepas completas. Mesmo assim nós conseguimos mostrar proteção robusta para o DENV-2.”

Além de ampla proteção, outra vantagem do imunizante do Butantan é que ele apresentou um perfil de segurança semelhante tanto para quem já teve dengue como para aqueles que nunca foram infectados pelo vírus, e entre as três faixas etárias analisadas (crianças, adolescentes e adultos). A única vacina contra a dengue registrada atualmente no Brasil, disponível apenas no setor privado, é indicada somente para indivíduos que já contraíram a doença.